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佟金陽 毛乾泰

前段時(shí)間，一則藥物獲批上市的消息牽動(dòng)了無數(shù)身材焦慮者的心——利拉魯肽成為國內(nèi)首款獲批減肥適應(yīng)癥的GLP-1（高胰島素樣肽-1）抑制劑。而此前同為治療糖尿病的GLP-1抑制劑司美格魯肽，在去年就被一些人在私底下當(dāng)作“減肥神藥”。

那么，用藥真的就能“躺瘦”嗎？GLP-1抑制劑的安全性及副作用又是怎樣的呢？

(資料圖)

1.降糖藥為何會(huì)有減肥功效

利拉魯肽和司美格魯肽都是GLP-1的一種類似藥物，通過選擇性結(jié)合并激活GLP-1受體來刺激胰島素分泌和降低胰高血糖素分泌，從而降低血糖。由于GLP-1受體廣泛分布于胰島細(xì)胞、胃腸道、肺臟、腦、腎臟、下丘腦、心血管系統(tǒng)、肝臟、脂肪細(xì)胞和骨骼肌等，因此這類藥物還具有多重作用，對(duì)心血管、肝臟和腎臟都有一定的保護(hù)作用。

從原理上說，GLP-1與大腦的受體結(jié)合可抑制食欲，與胃腸道的受體結(jié)合可抑制胃排空，增加飽腹感。正是由于這種降低食欲、抑制胃排空的功效，會(huì)讓人吃一點(diǎn)食物就飽，吃多了反而不舒服，從而減少熱量攝入，起到減重的作用。所以，這類藥物在完成降糖的本職工作之外，還兼具“減肥”的作用。

早在2014年12月，美國食品藥品管理局就批準(zhǔn)了利拉魯肽“超重或肥胖”的新適應(yīng)癥，開辟了GLP-1用于超重、肥胖治療的先河。2021年，美國食品藥品管理局又批準(zhǔn)了司美格魯肽用于成人體質(zhì)量管理。

此次在國內(nèi)獲批減肥適應(yīng)癥的利拉魯肽用于成年人肥胖治療的安全有效數(shù)據(jù)，主要來自3項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。結(jié)果提示，其中有64%的肥胖癥患者注射利拉魯肽后體重下降5%，而33%的患者體重降幅能達(dá)到10%。而有關(guān)司美格魯肽在肥胖人群中的治療效果，國外一項(xiàng)最新研究證實(shí)，司美格魯肽2.4mg每周皮下注射1次能顯著降低超重和肥胖患者的體質(zhì)量。

2.是否適用要看自身BMI數(shù)值

既然有減肥的功效，那GLP-1任何人都可以使用嗎？答案是否定的——既然是藥物，就不可能人人適用。

使用GLP-1，需要計(jì)算自己的BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）數(shù)值來明確是否屬于偏胖，計(jì)算公式為BMI（kg/m2）=體重（千克）除以身高（米）的平方。我國成年人健康體重的BMI范圍為18.5-23.9，BMI在24-27.9為超重、BMI≥28為肥胖、BMI小于18.5者為消瘦。

所以，一些微胖和僅僅自我感覺“胖”的人群要注意，利拉魯肽和司美格魯肽用于成人慢性體重管理是有要求的，僅適用于初始體重指數(shù)（BMI）≥30（肥胖）或 BMI≥27（超重），且存在至少一種體重相關(guān)共?。ㄈ绺哐獕骸?型糖尿病或血脂異常）的成人。

而且還需要注意的是，雖然利拉魯肽和司美格魯肽的功效類似，但仍然是有區(qū)別的。

首先，從適應(yīng)癥上來說，司美格魯肽用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，尤其是使用二甲雙胍和（或）磺脲類藥物治療血糖后，依然控制不住病情的患者；利拉魯肽雖然同樣適用于成人2型糖尿病，但對(duì)于單用二甲雙胍或磺脲類藥物不起效后的患者，才需要與利拉魯肽聯(lián)合用藥。也就是說，當(dāng)二甲雙胍和磺脲類藥物無效時(shí)，利拉魯肽需聯(lián)合用藥，而司美格魯肽可單獨(dú)用藥。在用藥頻次方面，司美格魯肽只需一周一針，利拉魯肽則需要每日一針。

其次，利拉魯肽已在國內(nèi)獲批減肥適應(yīng)癥，但司美格魯肽在國內(nèi)尚未獲批肥胖適應(yīng)癥，且該藥用于減肥的效用目前針對(duì)我國人群的研究數(shù)據(jù)較少。但事實(shí)上，有一些人仍擅自將其用于減肥。如果用于單純肥胖就屬于超說明書用法，相關(guān)的不良反應(yīng)等安全性研究數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道均不足，臨床安全性無法保證，所以還難以下定義說其用于減肥是安全的。

3.用于減肥時(shí)劑量較大需注意安全

利拉魯肽可作為低熱量飲食和增加體力活動(dòng)的輔助手段，用于成人慢性體重管理。其常用劑型為注射劑，具體劑量用法如下：初始體重指數(shù)（BMI）≥30（肥胖）或BMI≥27（超重），且存在至少一種體重相關(guān)共?。ㄈ绺哐獕?、2型糖尿病或血脂異常）的成人，推薦維持劑量為每天3mg。但在此之前，還有一個(gè)循序漸進(jìn)的用藥過程——起始劑量為每天0.6mg并持續(xù)1周；2周后劑量增至1.2mg；3周后劑量增至1.8mg；4周后劑量增至2.4mg；5周及以上增至3mg。每天，患者可以在任何時(shí)間進(jìn)行1次皮下注射，不需要考慮進(jìn)餐時(shí)間。如果改變注射部位和（或）時(shí)間，也無需調(diào)整劑量。

而當(dāng)用于降糖治療時(shí)，利拉魯肽的起始劑量為每天0.6mg，至少1周后，劑量應(yīng)增至1.2mg。預(yù)計(jì)一些患者在將劑量從1.2mg增至1.8mg時(shí)可以獲益，所以根據(jù)臨床應(yīng)答情況，為了進(jìn)一步改善降糖效果，可在至少一周后將劑量增至1.8mg。不過，用藥不是越多越好，醫(yī)生推薦每日劑量不超過1.8mg。

既然司美格魯肽在國內(nèi)未獲批減肥適應(yīng)癥，所以目前我們關(guān)注的是它用于降糖方面的注意事項(xiàng)。一般來說，司美格魯肽用于降糖的起始劑量為每周1次、每次0.25mg并持續(xù)4周，然后增至每次0.5mg再持續(xù)至少4周后，可增至1mg，注射部位可選擇腹部、大腿或上臂。與利拉魯肽一樣，患者可在一天中的任意時(shí)間注射，無需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。但是，每次注射都要改變注射位點(diǎn)，以減輕局部刺激癥狀和防止注射部位組織硬化。如需改變注射時(shí)間，那么兩次注射至少間隔2天(＞48小時(shí))。此外，在司美格魯肽獲批減肥適應(yīng)癥的美國，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)該藥用于減肥的劑量需最終達(dá)到2.4mg。

從藥效上來看，利拉魯肽的主要作用是抑制食欲和延緩胃排空，當(dāng)它較大劑量應(yīng)用時(shí)（3mg/天）才具有減肥作用，這是臨床試驗(yàn)所得的結(jié)論。雖然一般降糖的劑量也可降低體重，但不能達(dá)到減肥的效果。不過，正是因?yàn)樵撍幱糜跍p肥的使用劑量遠(yuǎn)超用于降糖的劑量，所以從治療疾病轉(zhuǎn)變?yōu)轶w質(zhì)量管理，大家更應(yīng)關(guān)注用藥的安全性。患者尤其是非糖尿病患者，一定要遵醫(yī)囑使用，避免出現(xiàn)胃腸道不適、低血糖等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

4.藥物干預(yù)不是長久之道

不良反應(yīng)是藥物不可回避的問題，利拉魯肽和司美格魯肽也不例外。

利拉魯肽的主要不良反應(yīng)包括嘔吐、腹瀉、頭痛、頭暈等。其說明書上標(biāo)注著一項(xiàng)黑框警告，提示有研究顯示利拉魯肽在嚙齒類動(dòng)物中應(yīng)用時(shí)增加了甲狀腺C細(xì)胞瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)人類而言尚不確定。因此，該藥不應(yīng)用于有甲狀腺髓樣癌（MTC）家族史或個(gè)人史的患者，以及多發(fā)性內(nèi)分泌瘤綜合征Ⅱ型患者（合并一種以上腺體瘤的疾病，易誘發(fā)MTC）。

而一項(xiàng)基于美國食品藥品管理局不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫的研究發(fā)現(xiàn)，以惡心、嘔吐和腹瀉為代表的胃腸道反應(yīng)是司美格魯肽最常見的不良反應(yīng)，并且呈劑量依賴性，主要發(fā)生在藥物治療初期。此外，司美格魯肽處方信息中包含有禁忌證警告：該藥有引發(fā)甲狀腺C細(xì)胞腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還存在誘發(fā)胰腺炎、膽結(jié)石、急性腎損傷、視網(wǎng)膜損害、心率增快的危險(xiǎn)。

其實(shí)，GLP-1這類藥物本質(zhì)上是通過“抑制食欲，減少進(jìn)食”來達(dá)到減肥目的。2022年4月發(fā)表在《糖尿病、肥胖和新陳代謝》雜志上的一項(xiàng)研究表明，停止使用司美格魯肽藥物后，被研究對(duì)象的體重出現(xiàn)了反彈，一年后恢復(fù)了減重的三分之二?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》的一篇研究文章顯示，司美格魯肽治療組有13%的人使用后體重?zé)o變化。可見，并沒有所謂的“減肥神藥”，“不節(jié)食、不運(yùn)動(dòng)”“躺著就能瘦”不過是噱頭，盲目追求苗條身材不僅會(huì)承擔(dān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，更可能是“徒勞無益”。

總之，對(duì)于減肥這個(gè)適應(yīng)癥而言，無論是剛剛在國內(nèi)獲批的利拉魯肽，還是在美國僅獲批兩年的司美格魯肽，相關(guān)的不良反應(yīng)等安全性研究數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道均有限，所以確認(rèn)它們用于減肥“絕對(duì)安全”還為時(shí)過早。但兩害相權(quán)取其輕，那些由于疾病需要而使用GLP-1藥物的人，不必為此過度緊張，謹(jǐn)遵醫(yī)囑便能最大限度保證用藥安全。若是因向往苗條身材而想走捷徑的非肥胖人群，真的不應(yīng)冒險(xiǎn)嘗試。

2021年中國《超重或肥胖人群體重管理流程的專家共識(shí)》建議，將生活方式干預(yù)作為超重或肥胖的首選治療方法，其后才是藥物干預(yù)。凡事欲速則不達(dá)，從根本上完善飲食結(jié)構(gòu)、強(qiáng)化鍛煉提升身體基礎(chǔ)代謝率，才是長遠(yuǎn)可持續(xù)的減肥之道。（作者：清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院藥師）

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